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Antidepressiva, insbesondere Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer, die die Konzentration des Dopamin nicht erhöhen, werden bei akuten Depressionen oder bei rasch wiederkehrendem (rezidivierendem) Erscheinen vieler Depressionen empfohlen. Durch viele Antidepressiva kann es bei Betroffenen zu einem Umschlagen in die Manie oder Hypomanie kommen („Switch“, „Switch-Risiko“), weswegen insbesondere bei einer Erstbehandlung eine Beziehungsebene zu dem zu Behandelnen gewährleistet sein muss, da durch den sog. ("switch"-effekt) eine erhöhte Handlungsbereitschaft zu einer evtl. vorliegenden Absicht der Selbsttötung vorhanden sein kann; deswegen sind nicht alle Antidepressiva bei Bipolaren gleichermaßen geeignet. Oftmals wird in Deutschland die Kombinationstherapie mit atypischen Neuroleptika empfohlen, obwohl belegt ist, dass bei einer Kombination mit SSRI das Risiko eines Serotonin-Syndroms sehr hoch ist. Am naheliegendsten ist die Kombination von SNRI bzw. SSRI mit Stimmungsstabilisierern, siehe Phasenprophylaxe.