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Während des Mittelalters geriet dieses rationale Konzept in Vergessenheit, ebenso die Ursachensuche auf körperlich bedingte Faktoren. Dämonen und Hexen galten nun als Ursache der Erkrankung, und nicht wenige derer, die der Hexerei bezichtigt waren, fielen diesem „Irrsinn“ der „normalen“ Bevölkerung und Instanzen zum Opfer. Auch Betroffene wurden als „Besessene“ verteufelt, verfolgt und umgebracht.

In der Katholischen Kirche, die für das Abendland in jener Zeit bestimmend war, zählten „Superbia“ (Stolz, Eitelkeit, Hochmut, Arroganz), „Ira“ (Zorn, Wut) und „Luxuria“ (Wollust, Unkeuschheit) zu den sieben Hauptlastern oder „Wurzelsünden“, die zu Todsünden führen konnten. Die Symptome der Manie sind hier in hohem Grade deckungsgleich. In der „Acedia“ (Faulheit, Trägheit, Trägheit des Herzens) war die „Melancolia“ mit eingebunden. Symptome der Depression wurden hier als Wurzelsünde eingestuft.